Il sangue è un fluido corporeo specializzato che è responsabile sia del trasporto di nutrienti e ossigeno alle cellule, sia del trasporto di rifiuti metabolici lontano da tali cellule. Gli immortali, i vampiri e
gli ibridi devono bere sangue per funzionare. Se un essere vampirico non può nutrirsi di sangue per un lungo periodo di tempo, si indebolirà fino al punto di essiccazione, il che essenzialmente li trasformerà in uno stato simile a una statua fino a quando qualcun altro non li nutrirà. Il sangue è anche ciò che fornisce agli esseri vampirici le loro abilità soprannaturali, come una maggiore forza, velocità, agilità, sensi, guarigione e controllo mentale e, di conseguenza, la forza di queste abilità può dipendere da quanto recentemente si sono nutriti; la fame può indebolire considerevolmente i poteri di un essere vampirico, mentre qualcuno che si è appena nutrito di una quantità significativa di sangue sperimenterà un leggero aumento della forza di questi poteri. La maggior parte dei vampiri beve sangue umano, ma ci sono alcuni che scelgono di bere esclusivamente sangue animale, come Stefan Salvatore, o sangue di vampiri, come Mikael. Tuttavia, il sangue animale non fornisce lo stesso livello di nutrimento ai vampiri del sangue umano, motivo per cui la maggior parte dei vampiri non lo considererà nemmeno a meno che non abbiano altra opzione.
Le streghe possono integrare l'uso del sangue nella loro pratica magica per rafforzare alcuni tipi di incantesimi, che vanno da incantesimi di localizzazione semplici e minori a maledizioni ed esagoni più potenti e complessi i cui effetti possono essere così devastanti da poter persino uccidere una creatura umana o soprannaturale .